Az első prágai vasútállomás koncepcióját és helyét, valamint az újonnan épített, Olmützből Drezdába vezető Északi Államvasúthoz (NStB) való csatlakozását Jan Perner (1815-1845), az államvasutak főmérnöke tervezte. A pályaudvart két részre osztotta: a belső részre, amely öt vágányt tartalmazott a személy- és tehervonatok számára, és a külső részre, amely kiszolgáló épületekből, mozdony- és kocsiszínből, valamint műhelyekből állt. Mindkét részt hat kapuval ellátott városfal választotta el, amelyeket biztonsági okokból éjszaka bezártak. Az állomás építése 1844 novemberében kezdődött, az első vonat 1845. augusztus 21-én érkezett meg, a menetrendszerű közlekedés pedig szeptember 1-jén indult meg. Az utasforgalmi épületek késő klasszicista stílusú építészeti tervét Anton Jüngling (1798-1888) osztrák vasúti építész készítette, aki egyben a visszafogottabb stílusú kiszolgáló épületeket is tervezte. Az építési munkák kivitelezését Adalbert Lanna (1805-1866) és a Klein testvérek cégei végezték, akik a közeli Karlín kerületben a viaduktot is építették. A viadukt a Prága és Drezda közötti NStB szakasz része volt. 1846-1849-ben épült Alois Negrelli (1799-1858) tervei alapján, és 1120 méteres hosszával 1910-ig Közép-Európa leghosszabb hídja volt.
Ausztria növekvő államadóssága miatt az NStB-t 1855-ben eladták egy francia cégekből álló konzorciumnak, az Osztrák Állami Vasúttársaságnak (StEG), amely a városfalak lebontása után átépítette a pályaudvart, meghosszabbította a vágányokat és korszerűsítette a létesítményeket. A munkálatokat a StEG építési igazgatója, August de Serres-Wieczffinski (1841-1900) vezette.
1862-1868-ban további átalakításokra került sor, amelynek során az állomás új, üvegből készült indulási csarnokot kapott, melyhez Jüngling eredeti tervei szerint egy étterem saroképületét építették hozzá. 1893-1894-ben az indulási épületet kibővítették egy postahivatallal, amelyet 1922-ben V. Nekvasil építőipari vállalata újjáépített. Az utolsó jelentős építészeti rétegek 1938-1945-ből származnak, amikor az indulási épületet Antonín Parkman (1898-?) tervei alapján a késői funkcionalizmus szellemében alakították át.
Bár a műemlékileg védett, de leromlott állapotú fogadó épületeket az 1990-es években felújították, de egy időben – a Prága központjának ezen vonzó részén tervezett új építkezésekkel kapcsolatban – felmerült az egész állomás lebontásának gondolata. Az ötletet végül elvetették, és így 2012 óta az összes épület több egymást követő felújításon esett át. Az egész terület jelenlegi átalakításával összhangban, a következő években a vasúti peronok is teljes rekonstrukción esnek át. 2002-ben a műhelyek és a mozdonyszín létesítményei -melyek szintén örökségvédelem alatt állnak, -átadásra kerültek az Országos Műszaki Múzeumnak, amely új kiállítási projektet készít elő: a Vasúti Múzeumot.
