Koncepcję i lokalizację pierwszego dworca kolejowego w Pradze oraz jego połączenia z nowo wybudowaną Północną Koleją Państwową (NStB) na odcinku od Ołomuńca do Drezna opracował główny inżynier kolei państwowych Jan Perner (1815–1845). Dworzec podzielił na dwie części: wewnętrzną, zawierającą pięć torów dla pociągów pasażerskich i towarowych, oraz zewnętrzną, składającą się z budynków usługowych, parowozowni, wagonowni i warsztatów. Obie części dzielił pas murów miejskich z sześcioma bramami, które ze względów bezpieczeństwa były zamykane na noc. Prace budowlane rozpoczęto w listopadzie 1844 r. Pierwszy pociąg przyjechał 21 sierpnia 1845 r., a regularne operacje rozpoczęły się 1 września.
Projekt architektoniczny budynków terminalu w stylu późnego klasycyzmu wykonał austriacki architekt kolei Anton Jüngling (1798–1888), który zaprojektował również budynki usługowe. Samą budowę przeprowadziły firmy Adalbert Lanna (1805–1866) i bracia Klein, które zbudowały również wiadukt w pobliskim okręgu Karlín.
Wiadukt był częścią odcinka NStB między Pragą a Dreznem. Został zbudowany według projektu Aloisa Negrellego (1799-1858) w latach 1846-1849 i przy długości 1120 metrów był do 1910 najdłuższym mostem w Europie Środkowej. NStB zostało sprzedane w 1855 r. konsorcjum francuskich firm, Austriackiej Kompanii Kolejowej (StEG), która po rozbiórce murów miejskich przebudowała dworzec, przedłużyła tory i zmodernizowała obiekty. Prace prowadził dyrektor budowy StEG August de Serres-Wieczffiński (1841–1900). Kolejne prace rekonstrukcyjne – w tym budowę nowej przeszklonej hali odjazdów i rozbudowę narożnego budynku restauracji według pierwotnych planów Jünglinga – przeprowadzono w latach 1862-1868. W latach 1893-1894 do hali odjazdów dobudowano pocztę, przebudowane w 1922 roku przez firmę budowlaną V. Nekvasil. Ostatnie najwybitniejsze warstwy architektoniczne pochodzą z lat 1938–1945, kiedy to budynek dworca został przebudowany w stylu późnego funkcjonalizmu według projektu Antonína Parkmana (1898–?). W latach 90. XX w. odbudowano budynki dworca, całość objęto ochroną konserwatorską, mimo to rozważano rozbiórkę, a także zaplanowano nowe prace budowlane w atrakcyjnym rejonie śródmieścia.
Pomysł ostatecznie został zażegnany i od 2012 roku wszystkie budynki przechodzą renowację w kilku kolejnych fazach. Zgodnie z obecną transformacją całego terenu, perony kolejowe zostaną w najbliższych latach poddane pełnej przebudowie. W 2002 roku warsztaty i pomieszczenia parowozowni, również objęte ochroną zabytków, przekazano Narodowemu Muzeum Techniki, przygotowując nowy projekt ekspozycji – Muzeum Kolejnictwa.
